方案 D · 全栈研究应用·第一阶段
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该研究发布了‘金冠’苹果的单倍型解析和定相基因组，两个单倍型大小分别为647.3 Mb和649.2 Mb，通过10,321个特异性SNP验证了定相准确性，并确认了端粒到端粒的连续性。基因预测分别鉴定出45,116和45,063个基因。利用6个单倍型解析基因组的泛基因组分析揭示了共有和特有的基因家族。该定相基因组使得全基因组等位基因特异性表达评估成为可能，以Md-PG1为例，发现单倍型2上的等位基因（GDH2-10g24673）对总基因表达贡献占主导。此外，还观察到miRNA染色体分布模式和甲基化谱的差异。这些资源为等位基因调控关键农艺性状提供了新见解，并有助于加速苹果育种。
该研究针对细胞封装水凝胶在制备、操作和短期储存中面临的氧化与氧运输压力，开发了氧化还原活性的透明质酸-抗坏血酸偶联物（HA-Asc）作为β细胞支持性水凝胶的构建模块。HA通过EDC/NHS偶联进行抗坏血酸功能化，保留了自由基清除活性，同时保持以高分子量聚合物为主的人群。在INS-1E β细胞中，可溶性HA-Asc在H2O2挑战后改善了生物能量韧性，相对于HA和仅氧化剂对照，增加了基础、最大和ATP关联呼吸。物理组装的HA/HA-Asc载细胞水凝胶在外源氧化剂暴露后也调节了细胞内氧化活性。在模拟室温运输储存下，HA/HA-Asc配方相对于单独HA降低了细胞内氧化负担，而氧合储存进一步限制了与缺氧驱动糖酵解漂移相关的乳酸积累。总体而言，这些发现表明，将抗坏血酸共价整合到HA中创造了一种生物制造兼容的氧化还原微环境，结合了HA的可加工性与局部抗氧化功能，为改善封装β细胞在运输相关环境中的操作韧性提供了一条简单的材料化学途径。
该研究利用10,799份All of Us脂质面板（以直接LDL-C为参考标准），在70、100、130 mg/dL三个临床阈值处，将三种LDL-C估算公式（Friedewald、Sampson/NIH、Martin-Hopkins）全部落在同一侧的面板定义为“一致”，否则为“不一致”。结果显示，一致面板占86%-92%，准确率92%-96%；不一致面板占8%-14%，准确率仅48%-61%。作者构建了一个可解释的“状态感知”校准模型，并与7种机器学习方法进行5折交叉验证比较，其平均绝对误差为8.98 mg/dL，与最佳ML集成（9.01 mg/dL）相当。在14,549份MIMIC-IV医院面板的外部验证中，对于跨阈值面板，该模型在每个阈值上比最佳单一公式高出3.5至9.0个百分点，比多数投票高出18.5至25.2个百分点；校准使准确率提升19至25个百分点；混合路由策略在内部达到90%-93%、外部达到90%-94%的准确率。
该研究利用丹麦GEMINAKAR队列中同卵双生子数据（1997-2000年建立，参与者年龄18-67岁，随访12年），通过食物频率问卷评估膳食摄入，以丹麦膳食指数量化对丹麦膳食指南的依从性，并采用PCHannum、PCHorvath1、PCPhenoAge、PCGrimAge及DunedinPACE等表观遗传时钟估计表观遗传年龄。个体水平横断面分析发现，膳食指数每增加1单位，PCGrimAge降低0.55-0.67年，DunedinPACE降低3.1%的衰老速度；但在同卵双生子配对内分析和纵向分析中，这些关联均减弱，表明观察到的关联可能由遗传和共享环境因素解释。研究结论不支持膳食依从性与表观遗传衰老之间存在强的独立关联，提示表观遗传衰老的膳食获益可能部分反映家族因素。
该研究针对儿童癫痫患者丙戊酸治疗中疗效与肝毒性个体差异大、缺乏可靠预测标志物的问题，纳入194例接受丙戊酸单药治疗的患儿，采用LC-MS/MS非靶向代谢组学寻找与疗效和肝毒性相关的内源性代谢物，并将既往药物基因组学研究的候选SNP与代谢组学特征整合，用逻辑回归构建预测模型，通过ROC曲线、校准曲线、混淆矩阵和bootstrap内部验证评估性能。结果发现与疗效相关的差异代谢物主要富集于嘧啶代谢、维生素B6代谢、泛酸和CoA生物合成及β-丙氨酸代谢通路；与肝毒性相关的差异代谢物主要富集于精氨酸生物合成、嘧啶代谢、嘌呤代谢和类固醇激素生物合成通路。整合模型对疗效预测的AUC在训练集为0.830、测试集为0.817；对肝毒性预测的AUC在训练集为0.816、测试集为0.791。作者指出，这些模型可能改善个体化风险分层，但需前瞻性多中心外部验证和临床标准化代谢物检测后才能用于常规儿科癫痫诊疗。
该研究针对慢性肾脏病血液透析患者，回顾性比较合并认知障碍组（AG）与无认知障碍组（BG）在血常规、肾功能、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、脑铁沉积、铁代谢指标及神经营养因子方面的差异。结果显示，AG组血红蛋白显著更低，肌酐和尿酸显著更高，估算肾小球滤过率显著更低，MoCA评分显著更低；AG组在黑质、红核、苍白球和尾状核的磁敏感值显著更高，壳核磁敏感值显著更低；AG组铁蛋白显著更高、转铁蛋白显著更低；AG组神经元特异性烯醇化酶和神经生长因子显著更高，脑源性神经营养因子显著更低（均p<0.05）。作者认为慢性肾脏病相关认知功能障碍是贫血、肾衰竭、脑铁代谢紊乱及神经炎症-神经营养失衡等多系统协同作用的结果。
该研究评估Zophobas morio幼虫（ZmL）能否作为具有类人肠道菌群的可扩展体内模型，用于筛选针对多重耐药（MDR）细菌肠道定植的去定植策略。研究将来自7名人类供体的混合粪便移植材料通过污染食物给予实验组幼虫，每48小时一次，持续28天（T28），随后进行28天洗脱期；对照组接受标准饮食。在T0至T56的9个时间点、通过3次独立实验运行，采用16S rRNA基因扩增子测序评估肠道菌群组成。结果显示，粪便菌群移植（FMT）提高了幼虫肠道细菌种群的丰富度，10个主要人源相关菌属中有8个在移植期增加；实验组在T7-T56期间观察到的丰富度高于对照组（中位数116 vs. 62个扩增子序列变异；p < 0.001）。人源化评分在T14达到峰值，并在洗脱期结束时（T56）降至接近零。组间群落组成存在显著差异，饮食变量解释的变异多于实验运行（PERMANOVA，R2 = 13.3%；p = 0.001）。作者认为，在重复FMT条件下，ZmL实现了菌群人源化，使该模型成为研究新型MDR细菌去定植策略的有前景工具，但未来需聚焦于无需重复FMT即可稳定类人菌群。
该研究以杏仁壳这一丰富的木质纤维素副产物为原料，构建了水热预处理与真菌同步糖化发酵相整合的生物炼制流程，目标产物为低聚木糖（XOS）和纤维二糖酸（CBA）。预处理在亚临界水条件（165.9–194.1 ℃、5.9–34.1 min）下通过响应面法与单因素分析进行优化，以最大化XOS并最小化木糖生成为准则，确定最优条件为180 ℃、8 min、10%（w/v）固体，得到18.1 ± 0.1 g/L XOS，产率68.9 ± 0.3%；木糖仅0.4 ± 0.0 g/L，葡萄糖生成可忽略，表明寡聚物选择性生成且纤维素得以保留。水解液中XOS主要为短链，聚合度DP2至DP10，尤其富含木三糖和木四糖。含纤维素（15 g/L，约46.3 mM）的预处理固体在40 ℃下经工程化嗜热真菌Thermothelomyces heterothallica TH-11转化，无需外加酶，CBA产量达31.8 ± 0.6 mM，以消耗纤维素计的产率为89.0 ± 0.5%。作者认为该结果为杏仁壳转化为高附加值寡糖与糖酸提供了环境友好策略，支持农食领域循环生物经济发展。
本研究报道了一例涉及新型硝氮烯类物质原脱硝氮烯的过量中毒病例。原脱硝氮烯效力与芬太尼相似，此前未在毒理学样本或毒品查获中报告。通过LC-QTOF-HRMS初步鉴定，并经色谱分离与参考标准品光谱及保留时间匹配确证。建立了固相萃取结合LC-MS/MS的定量方法并部分验证。死后股静脉血浓度范围为77-222 ng/mL，与先前发现的去硝氮烯类化合物相当。药物广泛代谢，主要途径为N-脱烷基化、O-脱烷基化和羟基化；葡萄糖醛酸苷在血液中水平不高，但在尿液中显著。同时在相关查获粉末中检出原脱硝氮烯。